Sharp R-120DW Manuale Utente Pagina 100
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4 Tetram- und Tetronsäuren als β-Sekretase-Inhibitoren
76
Substanz Ausbeute
(%)
a
Reinheit
(%)
b
FRET
IC
50
[µM]
Substanz Ausbeute
(%)
a
Reinheit
(%)
b
FRET
IC
50
[µM]
95
17 100 105
116
13 88 184
96
13 98 inaktiv
117
13 100 258
97
12 63 >200
118
18 76 265
98
17 90 inaktiv
119
10 100 241
99
15 98 >200
120
14 84 459
100
13 98 >200
121
12 88 424
110
15 96 inaktiv
122
15 91 212
111
19 100 inaktiv
123
13 62 139
112
34 95 >200
124
12 73 >200
113
15 94 inaktiv
130
60 95 >200
114
14 95 >200
131
68 100 >200
115
16 100 212
Tabelle 4.2. Ausbeute, Reinheit und Aktivität der Tetronsäuren 95-100, der N-substituierten
Tetramsäuren 110-124 und der Sulfotetramsäuren 130 und 131.
a
Gesamtausbeute der Rohprodukte,
ohne weitere Aufreinigung.
b
HPLC-Reinheit, Wellenlängendetektion bei 254 nm.
4.4 Schlussfolgerung & Ausblick
Mittels der in dieser Arbeit entwickelten festphasenunterstützten Synthesen konnten
verschiedene Tetram-, Tetron- und N-substituierte Tetramsäuren erfolgreich
hergestellt werden. Wie vermutet, waren einige dieser nicht-peptischen
Verbindungen in der Lage, BACE1 im mikromolaren Bereich zu inhibieren.
Besonders günstig sind dabei vor allem die guten pharmakologischen Eigenschaften
der aktivsten Verbindungen. So liegt der clogP und die PSA von Substanz 123
(clogP = 3.85, tPSA = 77) beispielsweise in einem für das Erreichen des
Zentralnervensystems geeigneten Bereich.
Ein clogP ≤ 5 gewährleistet erfahrungsgemäß eine gut orale Verfügbarkeit. Es
handelt sich dabei um einen Verteilungskoeffizienten zwischen einem
Wasser/n-Octanol Phasenübergang.
[199]
Besitzt die Substanz einen Wert mittlerer
Lipophilie, so können sowohl hydrophile als auch hydrophobe Phasen durchdrungen
werden, um zum Wirkungsort zu gelangen. Diese Eigenschaft ist von großer
Bedeutung, wenn Medikamente oral verabreicht, durch das Blut transportiert werden
und gleichzeitig die Blut-Hirn-Schranke durchschreiten sollen.
Die tPSA (topological polar surface area) stellt ein Maß für die Polarität der
Moleküloberfläche dar. Je nachdem aus welchen Atomen ein Molekül
zusammengesetzt ist, wird die tPSA in die eine oder andere Richtung beeinflusst.
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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