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1 Alzheimersche Krankheit

Möglichkeit, Kenntnisse der neuen Substrate in eine verbesserte Entwicklung von

BACE-Modulatoren zu übernehmen, trug dazu bei, dass BACE1 eines der

bedeutendsten targets in der Alzheimerforschung blieb.

[63]

BACE1 besteht aus 501 Aminosäuren und wird von 9 Exons codiert, die auf

Chromosom 11 lokalisiert sind. Eine Transmembrandomäne (AS 461-477) verankert

das Enzym mit der Zellmembran, weshalb es zu einer neuartigen Klasse Typ I

transmembraner Aspartylproteasen gezählt wird. Der Großteil des Proteins wird von

der Ektodomäne eingenommen, auf der sich die beiden potentiell aktiven

Aspartatreste an den Positionen 93 und 289 befinden. BACE1 ist auf der Ebene der

Proteinsequenz 30-37% homolog zu anderen Aspartylproteasen, wobei auch hier die

Motive der aktiven Zentren hochkonserviert sind (-DTGS-, -DSGT-, Abb. 1.9).

Am N-terminalen Ende befindet sich eine Signalsequenz (AS 1-21), welche eine

wichtige Funktion im sekretorischen Transportweg des Enzyms aus dem

Endoplasmatischen Retikulum über den Golgi-Apparat zur Zelloberfläche übernimmt;

ein Abschnitt von 24 Aminosäuren am C-terminalen Ende befindet sich im Cytosol.

[64]

BACE1 besitzt außerdem einen Propeptid-Abschnitt, der durch Furin oder

furinähnliche Propeptidkonvertasen nach dem Erkennungsmotiv RXXR zwischen

Position 45 und 46 a/jointfilesconvert/340772/bgespalten wird und im Reifungsprozess des Enzyms von

entscheidender Rolle ist. Die Abspaltung des Propeptids löst scheinbar die korrekte

Faltung der katalytischen Domäne aus.

[65]

Es konnte allerdings gezeigt werden, dass

BACE1 trotz Anwesenheit des Propeptids seine Enzymaktivität nicht verliert.

[66,67]

Genauso scheint die C-terminale Transmembrandomäne von BACE1 für die Aktivität

nicht zwingend notwendig zu sein. Die Lokalisierung des Substrats APP und des

Enzyms BACE

1 in der gleichen Membran erhöht allerdings die Selektivität und

Kinetik der Spaltung. Zur Reifung von BACE1 ist außerdem die Bildung dreier

intramolekularer Disulfidbrücken notwendig (Cys

216

/Cys

420

, Cys

278

/Cys

443

Cys

330

/Cys

380

). Durch Aufbau dieser Brücken scheint die extrazelluläre katalytische

Domäne eine besondere Stabilisierung zu erfahren, aber genauso wie die

Abspaltung des Propeptids scheinen auch die Disulfidbrücken nicht essentiell für die

Aktivität des Enzyms zu sein.

[68]

Über die physiologische Bedeutung von BACE1 war lange Zeit wenig bekannt. Eine

Forschergruppe um Christian Haass konnte allerdings kürzlich nachweisen, dass

BACE

1 für die Myelinisierung und die korrekte Entwicklung von Neuronen des

peripheren Nervensystems unerlässlich ist.

[69]

Das Myelin bewirkt, dass

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