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1 Alzheimersche Krankheit

diesen Versuchen keine erkennbaren Anomalien, weshalb die Annahme gestärkt

wird, dass eine anti-BACE-Therapie ohne nennenswerte Nebenwirkungen ablaufen

könnte. Eine neuere Studie beschreibt allerdings Verhaltensstörungen von BACE

knock-out Mäusen.

[75]

Welche konkreten Auswirkungen dies für eine mögliche

Therapie haben könnte, kann noch nicht mit Sicherheit gesagt werden.

Einfache high-throughput fluorescence-based peptidhydrolysis assays konnten für

die Identifizierung erster Leitstrukturen genutzt werden, ohne dabei aber den

genauen Mechanismus der Inhibition zu kennen.

[76,77]

Enorme Fortschritte machte das BACE-Inhibitor-Design durch Arbeiten von Tang

(Oklahoma Medical Research Foundation) und Gosh (Universität von Illinois), die

eine substratbasierte Strategie wählten. Ausgehend von der bevorzugten

Spaltungssequenz der schwedischen Mutante von APP ersetzten sie die zentralen

’-Reste durch ein nicht-hydrolisierbares „Homostatin Isoster“. Weitere

Veränderungen an beiden Seiten des Homostatin-Kerns führten letztendlich zur

Entwicklung von Penta- bzw. Hexapeptid-Inhibitoren und OM99-2 (7) mit K

–Werten

von 36 bzw. 1.6 nM (Abb. 1.10). Die hohe Affinität von OM99-2 zu BACE1

ermöglichte die erste erfolgreiche Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse (PDB:

1FKN, Abb. 1.11),

[78,79]

was wiederum strukturbasierende Modifikationen vorantrieb.

Resultat dieser Entwicklungen waren u.a. die Synthese des hoch potenten BACE-

Inhibitors OM00-3 (8, K

= 0.31 nM) sowie die Kenntnis bevorzugter Interaktionen von

einzelnen Bereichen des aktiven Zentrums.

OM99-2 und OM00-3 besitzen beide ein Hydroxyethylen-Zentrum, welches über vier

Wasserstoffbrückenbindungen an die katalytisch wirksamen Asparaginsäuren von

BACE koordiniert. Aminosäurereste an der P

-Stelle interagieren möglicherweise mit

Arg

235

und Arg

307

des aktiven Zentrums, während die Seitenketten von Leu oder Val

für die schmale hydrophobe S

-Tasche geeignet erscheinen. Der BACE1-S

-Bereich

besteht aus einer hydrophilen pocket, welche vorzugsweise durch die Reste der AS

Asp, Asn oder Met erfüllt wird. Eine der Positionen mit der wenigsten Variabilität ist

die S

-Stelle des Enzyms. Nahezu alle bekannten Inhibitoren besitzen dort einen

Leu-Rest, lediglich Phe- oder Met-Seitenketten tauchen als Alternative auf.

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