Sharp R-120DW Manuale Utente Pagina 73
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2 Wirkstoffdesign
49
Lösungsmittel. Je mehr Wassermoleküle aus der hydrophoben Umgebung
freigesetzt wurden, umso größer ist ihr Bindungsbeitrag. Auch hier kann die Zahl der
Wasserstoffbrücken steigen.
2.3 Auffinden und Optimierung einer Leitstruktur
Die Suche nach neuen Wirkstoffen in der modernen Arzneimittelforschung orientiert
sich an so genannten Leitstrukturen. Leitstrukturen sind Moleküle, welche eine
gewisse biologische Aktivität aufweisen, deren Eigenschaften jedoch einer
weitergehenden Optimierung bedürfen, um als Medikament potenziell geeignet zu
sein.
[198]
Einer anfänglichen, schnellen und verlässlichen Identifizierung von Leitstrukturen
kommt eine besondere Bedeutung in der Arzneimittelentwicklung zu. Gegenwärtig
existieren für die Suche nach neuen Leitstrukturen zwei generelle, einander
ergänzende Methoden: Das Screening von großen Substanzbibliotheken, und das
rationale, auf der Basis von vorhandenen Strukturinformationen beruhende Design.
Die Mehrheit fast aller modernen Arzneimittel wurde über so genannte Random-
Screening-Verfahren identifiziert. Es handelt sich dabei um eine Methode, welche
sich an der traditionellen Arzneimittelsuche orientiert, eine große Anzahl von
Substanzen unabhängig von ihrer Struktur auf eine eventuelle Wirkung in einem
Bioassay zu untersuchen.
[199,200]
Durch Miniaturisierung und Automatisierung der
Testverfahren ist man heute in der Lage, im High Throughput Screening (HTS) sehr
viele Verbindungen in kurzer Zeit zu bewerten.
[201]
Durch Verfahren der
kombinatorischen Chemie oder der automatisierten Parallelsynthese, mit deren Hilfe
in kurzer Zeit Bibliotheken mit mehreren zehntausend Substanzen ausgehend von
einigen wenigen Reaktanden hergestellt werden können, wird versucht, die enorme
Kapazität solcher HTS-Methoden auszuschöpfen. Die Trefferraten betragen
allerdings weniger als eine Promille der Anzahl der eingesetzten Substanzen,
[202]
weshalb man nach Verbesserungen dieser Vorgehensweise gesucht hat. In jüngster
Zeit werden daher besonders Nonrandom- oder Targeted-Screening-Ansätze
angewendet, bei denen die Testsubstanzen hinsichtlich maximaler paarweiser
Diversität z.B. in Bezug auf ihre chemischen Eigenschaften
[203]
, zu erwartender
günstiger pharmakokinetischer Eigenschaften
[204]
oder anderen Kriterien
computergestützt selektiert werden.
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
Prodotti e manuali riguardandi Microonde Sharp R-120DW
Microonde Sharp R-3A88 Manuale di Servizio
(36 pagine)
(36 pagine)
Microonde Sharp R-290N Specifiche
(24 pagine)
(24 pagine)
Microonde Sharp R-140D Manuale del Proprietario
(14 pagine)
(14 pagine)
Microonde Sharp R-210D Specifiche
(24 pagine)
(24 pagine)
Microonde Sharp EBR99ST Manuale Utente
(16 pagine)
(16 pagine)
Microonde Sharp R-520F Istruzioni per gli Interventi
(142 pagine)
(142 pagine)
Microonde Sharp R-995E Specifiche
(48 pagine)
(48 pagine)
Microonde Sharp R-30A0W Specifiche
(24 pagine)
(24 pagine)
Microonde Sharp R-205M Manuale dell'Operatore
(62 pagine)
(62 pagine)
Microonde Sharp R-301F Manuale Utente
(24 pagine)
(24 pagine)
Microonde Sharp R-64STM Specifiche
(76 pagine)
(76 pagine)
Microonde Sharp R-652M Istruzioni per gli Interventi
(128 pagine)
(128 pagine)
Microonde Sharp R-6280 Manuale di Servizio
(23 pagine)
(23 pagine)
Microonde Sharp R-580D Specifiche
(59 pagine)
(59 pagine)
Microonde Sharp R-308A Manuale Utente
(115 pagine)
(115 pagine)
Microonde Sharp R-440/540 Manuale dell'Operatore
(180 pagine)
(180 pagine)
Microonde Sharp R-342D Manuale delle Istruzioni
(353 pagine)
(353 pagine)
Microonde Sharp R-7280 Guida Utente
(229 pagine)
(229 pagine)
Microonde Sharp R-330CW Manuale del Proprietario
(174 pagine)
(174 pagine)
Microonde Sharp R-330H Specifiche
(72 pagine)
(72 pagine)
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