Sharp R-120DW Manuale Utente Pagina 152
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8 Ligandenbasiertes virtuelles Screening
128
O OH
N
H
O
N
N
CF
3
CF
3
240
inaktiv
O
O
O
O
CF
3
Cl
O
S
N
N
S
N
O
Cl
O
N
N
S
N
O
O
N
O
O
S
N
N
O
Cl
241
243
IC
50
= 9 µM
244
242
Cl
inaktiv
inaktiv
inaktiv
Abbildung 8.11. Strukturen der ausgewählten Verbindungen 240-244 und entsprechende Ergebnisse
des biologischen Tests.
8.5 Zusammenfassung & Ausblick
Die Ergebnisse des vorliegenden Projekts verdeutlichen den großen Wert eines
ligandenbasierten virtuellen Screenings für die Identifizierung neuer Leitstrukturen
mit gutem pharmakologischem Profil. Besonders nutzvoll erscheint ein solches
Konzept vor allem dann, wenn keine dreidimensionalen Informationen eines
targets
vorhanden sind.
Zur Abschätzung der Zelltoxizität der identifizierten Leitstruktur wurde ein
Lactatdehydrogenase-Assay (LDH) durchgeführt. LDH ist ein Enzym, welches die
Oxidation von Lactat zu Pyruvat und die gleichzeitige Umwandlung von NAD
+
zu
NADH+H
+
katalysiert. Eine vermehrte Anzahl von geschädigten Zellen führt zu einer
Erhöhung der LDH-Enzymaktivität im Kulturmedium. Im LDH-Assay wird die
Cytotoxizität von substratbehandelten Zellen photometrisch bei 500 nm durch die
Reduzierung von NAD
+
zu NADH+H
+
und anschließender Konversion eines gelben
Tetrazoliumsalzes zu Formazan (rot) bestimmt und relativ quantifiziert.
Die Ergebnisse können der Tabelle 8.1 entnommen werden und zeigen, dass sowohl
einige Verbindungen als cytotoxisch angesehen werden müssen, andere Substanzen
dagegen aber relativ unbedenklich sind. Eine generelle Cytotoxizität der
Grundstruktur ist bei Betrachtung der Resultate aber auszuschließen.
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
Prodotti e manuali riguardandi Microonde Sharp R-120DW
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