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10 Zusammenfassung

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Sekretase in verschiedene Abschnitte zerlegt. Das Zusammenspiel von β- und γ-

Sekretase liefert dabei ein Fragment, das Aβ genannt wird. Die a/jointfilesconvert/340772/bgetrennten Beta-

Amyloide lagern sich zu kleinen Gebilden zusammen, die, wenn sie in ausreichender

Menge vorhanden sind, die Plaques bilden. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese geht

davon aus, dass die Bildung dieser Aβ-Fragmente eine verheerende

Reaktionskaskade auslöst, in deren Folge sich auch die Eigenschaften der Tau-

Proteine innerhalb der Nervenzellen verändern. Tau ist ein Mikrotubuli-assoziiertes

Protein. Es hilft diese zu stabilisieren und übernimmt wichtige Funktionen im

Stofftransport. Im Krankheitsverlauf scheint die Aufgabe verschiedener Kinasen,

darunter die Glykogen Synthase Kinase 3, gestört zu sein. Sie sorgen dafür, dass

Tau mit Phosphatgruppen bestückt wird. Während einer Alzheimererkrankung

überladen sie Tau allerdings förmlich mit Phosphat, so dass es die Interaktion mit

den Mikrotubuli verliert, verfilzt und die charakteristischen Neurofibrillären Bündel

ausbildet. In anderen neurodegenerativen Erkrankungen, den so genannten

Tauopathien, scheinen Tau-Filamente alleine ein Absterben von Nervenzellen zu

bewirken.

Bei der Betrachtung dieser molekularen Ursachen der Alzheimererkrankung ergeben

sich viele Ansatzpunkte, um das Fortschreiten aufzuhalten. Verfolgt man die

Amyloid-Kaskaden-Theorie, wäre es natürlich günstig, die Prozesskaskade gleich am

Anfang zu unterbrechen. Durch Blockieren der beteiligten β- und γ-Sekretase, könnte

z.B. die Bildung von Aβ verhindert werden.

10.2 Tetron- und Tetramsäuren als BACE-Inhibitoren

Sowohl die β- als auch die γ-Sekretase werden zur Familie der Aspartylproteasen

gezählt. Es handelt sich dabei um eine sehr gut erforschte Enzymklasse, nicht zuletzt

auch dadurch, dass zur Behandlung von Aids bzw. bei Bluthochdruck

Aspartylproteasehemmer erfolgreich eingesetzt werden. Kapitel 4 dieser Arbeit

beschreibt die Entwicklung einer Methode zur festphasenunterstützten Synthese

einer Reihe von Tetron- bzw. Tetramsäuren, die als potentielle Kandidaten zur

Inhibition der β-Sekretase angesehen werden können. Die Auswertung der

biologischen Ergebnisse bestätigt, dass zahlreiche der hergestellten Verbindungen

die β-Sekretase im mikromolaren Bereich hemmen. Das Grundgerüst der Tetron-

bzw. der Tetramsäuren besitzt den Vorteil gegenüber den meisten bisher

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